CANNABINOIDES Y CÁNCER

Los cannabinoides son un grupo de unos 60 compuestos activos producidos por la planta Cannabis sativa, de los cuales el más característico es el THC (Tetrahydrocannabinol).

Existen al menos dos receptores específicos para cannabinoides en nuestro organismo: CB1, que abunda en el cerebro y en terminales nerviosos periféricos, testículos, ovarios, útero y endotelio vascular; y CB2, de localización más restringida, presente en células y tejidos del sistema inmune y en determinadas células tumorales.

Los receptores de cannabinoides están acoplados a proteínas G heterotriméricas, generalmente de la familia Gi/o que actúan modulando distintas vías de señalización que facilitan la hiperpolarización de la membrana, y por tanto la inhibición de la transmisión nerviosa. Entre estas vías destacan:

• La del cAMP, inhibiendo la enzima adenilato ciclasa (AC).
• El control la actividad de determinados canales iónicos (inducen el cierre de canales de Ca2+ sensibles a voltaje y la apertura de canales de K+ sensibles a proteínas G).

Existen cannabinoides endógenos (derivados bioactivos del ácido araquidónico) que mimetizan la acción de los cannabinoides de la planta. Los más relevantes son la anandamida (AEA) y el 2-Araquidonoilglicerol (2-AG). Un tercer grupo de cannabinoides son los cannabinoides de síntesis, producidos por modificaciones químicas en la estructura del THC, entre ellos WIN y JWH.

Los cannabinoides producidos por Cannabis sativa se han utilizado en medicina desde hace muchos años. Algunas potenciales aplicaciones terapéuticas son las paliativas en cáncer, entre ellas, la inhibición del vómito en pacientes tratados con quimioterapia; la estimulación del apetito, en ensayos clínicos para evitar la caquexia sobre todo en SIDA; como analgésicos  y como inhibidores de ansiedad y depresión. Además de sus efectos neuromoduladores, los cannabinoides afectan a las decisiones básicas celulares: replicarse, diferenciarse o morir.

Las células nerviosas de tipo glial desempeñan funciones biológicas de gran importancia: tróficas de las neuronas, favorecimiento de la trasmisión del impulso eléctrico, absorción de sustancias que pasan al cerebro a través de la sangre y defensa frente a infecciones. Las células gliales se clasifican en:

• Oligodendrocitos, que generan la vaina de mielina de las neuronas del sistema nervioso central y periférico.
• Astrocitos, que rodean a las neuronas y contribuyen a su supervivencia, regeneración, migración, etc.
• Células del epéndimo que recubren las paredes de los ventrículos.
• Microglía, células fagocíticas.

Desde el punto de vista de la biología celular básica, los astrocitos son células que todavía retienen un programa que les permite, en determinadas circunstancias, proliferar, migrar, des diferenciarse y generar tumores.

Estudios en modelos animales de ratón y rata han puesto de manifiesto que los cannabinoides tienen efectos antitumorales. De hecho, impiden la supervivencia de las células gliales transformadas. Aqui un estudio de la universidad de Barcelona en 2014.

Los cannabinoides inducen apoptosis

Tanto in vitro como en modelos animales, los cannabinoides inhiben la proliferación de células de gliomas, otras células de origen nervioso, del sistema inmune, melanoma, carcinoma de piel (no melanoma), de tumores de mama y próstata, y de tiroides.

En la membrana plasmática de las células tumorales hay receptores CB1 y CB2 acoplados a la generación de ceramida, un esfingolípido que induce apoptosis por dos mecanismos:

1. A corto plazo: se generan ceramidas a partir de un precursor fosfolipídico de membrana (esfingomielina) sustrato de una lipasa activada por el receptor de cannabinoides a través de la proteína adaptadora FAN.
2. A largo plazo: se genera un segundo pico de ceramida por síntesis de novo a partir del aminoácido serina y de ácidos grasos.

Ambos picos de ceramida se acoplan a distintos tipos de dianas moleculares, siendo el pico a largo plazo el implicado en la inducción de apoptosis. Entre las dianas intracelulares de la ceramida se encuentran las quinasas ERK y Akt.

Se pueden aislar células resistentes a apoptosis por cannabinoides de gliomas. Tanto la activación de la enzima reguladora de la síntesis de ceramida (SPT) como los niveles de ceramida de la célula aumentan en los subclones sensibles a cannabinoides, pero no en las resistentes a apoptosis. Si se bloquea la acción de la enzima SPT o se inhibe farmacológicamente el segundo pico de generación de ceramidas, la célula sobrevive. Y viceversa, si se sobre expresa SPT o se induce el pico a largo plazo de ceramida en las células resistentes, las células mueren.

Los cannabinoides inhiben angiogénesis

También contribuye a la acción antitumoral de los cannabinoides su efecto antiangiogénico. Un reducido grupo de genes afectados en los tumores tratados con cannabinoides están relacionados directa o indirectamente con la vía del VEGF.

Se ha comprobado que el tratamiento con cannabinoides es seguro, puesto que:

• Es específico para células transformadas: no sólo no afecta a células no tumorales, sino que las protege (efecto mediado por la vía PI3K/Akt), además de facilitar su generación y supervivencia.

• Se puede llevar a cabo sin efectos psicoactivos secundarios: El receptor CB1, responsable de los efectos psicoactivos es muy abundante en el cerebro, y sus niveles varían muy poco en cáncer, mientras que el receptor CB2, que no media este tipo de efectos, se expresa en células del sistema inmune y en células gliales, aumentando sus niveles durante el desarrollo tumoral. CB2 es un marcador de malignidad de los gliomas y una posible vía para inhibir el crecimiento de los mismos sin efectos psicoactivos.

Es importante determinar las bases moleculares de la señalización diferencial de cannabinoides en células transformadas y no transformadas.

Se sabe que en gliomas la unión del cannabinoide al receptor induce un aumento de ceramida, que provoca disminución de Akt y por tanto apoptosis. Sin embargo, en astrocitos normales la unión del cannabinoide al receptor provoca el aumento la actividad de Akt, y por tanto induce supervivencia celular. Cómo es capaz la ceramida de inducir dos respuestas distintas? El análisis de la cantidad de ceramida presente en las células muestra que mientras en células tumorales se generan dos picos en ceramida, en células no transformadas sólo existe el primero, no hay síntesis de novo de ceramida, Por tanto, es este segundo pico de ceramida el responsable del efecto diferencial.

En la actualidad, ensayo clínicos es España intentan esclarecer si el efecto del cannabinoide THC, administrado intracranealmente, puede ser eficaz en la inhibición del crecimiento en los glioblastomas multiformes recurrentes. De momento se ha visto que la administración de THC es segura, y puede llevarse a cabo sin efectos psicoactivos. El THC puede atenuar la progresión tumoral en algunos pacientes, y parece que produce un efecto positivo en supervivencia, similar al generado por otros agentes quimioterapéuticos. Se necesitan más ensayos para validar esta acción antitumoral, tanto combinado con otras terapias, como de forma independiente.

Referencias

1. Máster en Oncología Molecular (2007-2009). CEB/CNIO