Cannabidiol para el tratamiento del dolor

Este estudio fue realizado en Polonia por el Centro Nacional de Ciencia en 2016 y el Instituto de Farmacologia Maj, Polonia

Articulo original:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7700528/

Resumen 
 

El cannabis tiene una larga historia de uso médico. Aunque hay muchos cannabinoides presentes en el cannabis, el Δ9tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y el cannabidiol (CBD) son los dos componentes que se encuentran en las concentraciones más altas. El CBD en sí mismo no produce los efectos cannabimiméticos conductuales típicos y se pensó que no era responsable de los efectos psicotrópicos del cannabis. Numerosos hallazgos anecdóticos dan testimonio de los efectos terapéuticos del CBD, que en algunos casos fueron respaldados por hallazgos de investigación. Sin embargo, los datos sobre el mecanismo de acción y el potencial terapéutico del CBD son abundantes y omniformes. Por lo tanto, revisamos la investigación básica sobre el mecanismo molecular de la acción del CBD con especial énfasis en su potencial analgésico. Además, este artículo describe los efectos analgésicos y antiinflamatorios detallados del CBD en varios modelos, que incluyen dolor neuropático, dolor inflamatorio, osteoartritis y otros. La dosis y la vía del efecto dependiente de la administración del CBD, sobre la reducción del dolor, la hiperalgesia o la alodinia, así como la producción de citocinas pro y antiinflamatorias, se describieron según el modelo de enfermedad. También se mencionan las aplicaciones clínicas de los fármacos que contienen CBD. Los datos presentados en este documento revelan lo que se sabe sobre la farmacodinámica y los efectos analgésicos del CBD para proporcionar al lector el conocimiento más actual sobre la acción del CBD y las perspectivas futuras de la investigación. 
 
Palabras clave: CBD, farmacología en red, dolor, neuropático, osteoartritis 

1. Introducción

Cannabis sativa L. tiene una larga historia de uso médico, con algunos de los primeros registros encontrados en papiros médicos egipcios que datan de alrededor de 1550 aC . Aunque hay muchos cannabinoides presentes en Cannabis sp., Δ9tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y cannabidiol (CBD) son los dos componentes que se encuentran en las concentraciones más altas (para la revisión de interacciones complejas entre fitocannabinoides [2]). El Δ9-THC es el ingrediente psicoactivo principal del cannabis con una actividad agonista parcial establecida en los dos receptores cannabinoides canónicos, CB1 y CB2. Por lo tanto, el Δ9-THC ha sido un tema natural de miles de estudios relacionados con la farmacología, la toxicidad y el potencial terapéutico de los cannabinoides en los años intermedios. Esta investigación condujo al descubrimiento del sistema endocannabinoide, que consta de receptores cannabinoides acoplados a proteína G (GPCR) y sus ligandos endógenos, endocannabinoides, anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2AG). Los endocannabinoides son compuestos lipídicos que se metabolizan en múltiples vías enzimáticas que involucran enzimas específicas, como la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), la monoacilglicerol lipasa o vías alternativas que involucran enzimas no específicas, a menudo interrelacionadas con mediadores inflamatorios, como ciclooxigenasas o lipoxigenasas (para revisión de las vías del metabolismo del sistema endocannabinoide ). Esta interacción entre las vías metabólicas se produce debido a la similitud estructural entre las prostaglandinas y los endocannabinoides. Sin embargo, los efectos primarios de los endocannabinoides dependen de la activación de GPCR y del tipo de subunidad α acoplada con el receptor. CB1 y CB2 son pares primarios con la subunidad Gαi / o, que inhibe la actividad de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, reduce la concentración de Ca2 + intracelular. A pesar de la especificidad del mecanismo de acción endocannabinoide, también se deben tener en cuenta las complejas interacciones metabólicas entre el sistema endocannabinoide y los mediadores inflamatorios al estudiar los efectos de varios fármacos basados ​​en cannabinoides. 

Aunque se aisló antes  que el Δ9-THC, el CBD sigue siendo una sustancia más elusiva y poco estudiada, porque el CBD en sí mismo no produce los efectos cannabimiméticos conductuales típicos y se pensó que no era responsable de los efectos psicotrópicos del cannabis . La complicada situación legal del CBD en todo el mundo restringió aún más la investigación y el conocimiento profesional sobre el potencial terapéutico de este compuesto. A pesar de las limitaciones, numerosos hallazgos anecdóticos atestiguan los efectos terapéuticos del CBD, incluidos los efectos anticonvulsivos, antipsicóticos, ansiolíticos, neuroprotectores y promotores del sueño, que están respaldados por la investigación . La evidencia clínica inicial sugiere que el CBD posee un perfil de seguridad deseable , mientras que numerosos hallazgos preclínicos presentan efectos antiinflamatorios del CBD. Sin embargo, la farmacodinámica del CBD ha sido difícil de dilucidar. Los informes iniciales demostraron que el CBD compite poco con los ligandos cannabinoides en el sitio ortostérico de los receptores cannabinoides , lo que lleva a la conclusión de que cualquier acción del CBD se produce independientemente de los receptores cannabinoides. Estudios posteriores revelaron que esta conclusión es parcialmente cierta. De hecho, el CBD interactúa directamente con varios receptores, enzimas y canales iónicos; sin embargo, también se demostró que interactúa directa e indirectamente con el sistema endocannabinoide . En conjunto, estos hallazgos iniciales implican que el CBD representa una opción de tratamiento prometedora basada en fitocannabinoides. Sin embargo, los datos sobre su mecanismo de acción y potencial terapéutico son abundantes y omnifarios. Por lo tanto, revisamos la investigación básica sobre los mecanismos moleculares de las acciones del CBD con especial énfasis en su potencial analgésico. Los datos presentados en este documento revelan lo que se sabe sobre la farmacodinamia y los efectos analgésicos del CBD para proporcionar a los lectores el conocimiento más actual sobre la acción del CBD y las perspectivas futuras de la investigación. 

2. Mecanismo de acción

 2.1. GPCR Como se mencionó anteriormente, la unión del CBD al sitio ortostérico de los receptores cannabinoides es débil, y la mayoría de los estudios informan un Ki en el rango micromolar con una excepción que presenta Ki = 34 nM y agonismo parcial del CBD. de los receptores CB2 humanos en las células HEK293A . Sorprendentemente, dosis mucho más bajas de CBD, en el rango nanomolar, fueron capaces de antagonizar los efectos provocados por los agonistas ortostéricos de CB1 y CB2, CP55940 y R - (+) - WIN55212 . Los desarrollos recientes en los estudios farmacológicos explicaron este fenómeno a través de la modulación alostérica negativa de los receptores cannabinoides . Además, cabe señalar que la coadministración de CBD in vitro sesga el sesgo de señalización de varios ligandos cannabinoides . El estado actual de los conocimientos ha expuesto el mecanismo de acción del CBD a diferencia del sistema endocannabinoide. Los estudios a menudo presentan que los efectos del CBD están mediados por el receptor serotoninérgico 5HT1a (5HT1a), que, al igual que los receptores cannabinoides, está acoplado a la proteína Gi. Aunque la unión del CBD al sitio ortostérico de 5HT1a es relativamente débil (Ki = 16 mM , el CBD 100 nM produjo un cambio ascendente en la curva de respuesta de concentración logarítmica del agonista de 5HT1a 8-OH-DPAT que resultó en un resultado estadísticamente significativo aumento de la Emax, lo que sugiere una modulación alostérica positiva de 5HT1a. El CBD también interactúa con varios GPCR huérfanos (GPR). El CBD es un antagonista de GPR55 (CE50 = 445 nM)  junto con la proteína alfa G13, que regula la remodelación citoesquelética de actina en las células durante el movimiento y la migración . También se ha demostrado por otros métodos que GPR55 utiliza Gq, G12 o G13 para la transducción de señales, lo que da como resultado la activación aguas abajo de RhoA y PLC . Este modo de señalización se asocia con cambios temporales en el calcio citoplasmático, el diacilglicerol unido a la membrana y la topología de la membrana plasmática. GPR55 se expresa ampliamente en el cerebro, pero su función fisiológica aún no está clara. El CBD también es un agonista inverso de GPR3, GPR6 y GPR12, con valores de CE50 de 1220 nM, 180 nM y 10.000 nM, respectivamente . GPR3, GPR6 y GPR12 son los principales responsables del crecimiento de neuritas, la supervivencia y la proliferación celular, pero también se han implicado en el desarrollo del dolor neuropático . Los estudios también han revelado que el CBD se une a otros receptores acoplados a Gi, a saber, receptores opioides, receptor opioide μ (MOR) y receptor opioide δ (DOR) con Ki = 7000 nM y Ki = 10,000 nM, respectivamente, o Ki = 11 nM para receptores D2 con alta afinidad funcional por la dopamina. Un estudio computacional reciente reveló que el receptor de dopamina D3 es un nuevo objetivo previsto para la acción del CBD . Los objetivos de GPCR se resumen esquemáticamente en la Figura 1. 

Figura 1.Representación esquemática de objetivos GPCR de cannabidiol (CBD). El ancho de los bordes (líneas) representa la afinidad relativa o EC / IC50 para el objetivo (rango 11–1000 nM).

2.2. Receptores ionotrópicos  

La alta actividad de los receptores ionotrópicos contribuye significativamente a los efectos fisiológicos del CBD. Los canales de potencial receptor transitorio (TRP) son un grupo de canales iónicos catiónicos localizados principalmente en la membrana plasmática de numerosos tipos de células animales. El CBD activa TRPA1, TRPV1 y TRPV4 a concentraciones nanomolares bajas  y TRPV2 a concentraciones micromolares altas . Además, el CBD es un antagonista de TRPM8 con un IC50 de aproximadamente 80 nM y un modulador alostérico negativo para el receptor de serotonina 5HT3a (IC50 = 600 nM, ) y el receptor de acetilcolina nicotínico α7 (IC50 = 11,300 nM,), que también son selectivos para iones cargados positivamente. Por otro lado, el CBD también es un modulador alostérico positivo en rangos de concentración micromolar para canales iónicos activados por ligandos aniónicos, como GABAA y receptores de glicina (GlyR) . El CBD también inhibe las corrientes catiónicas a través de los canales de calcio dependientes de voltaje Cav3.1 y Cav3.2 con IC50 de aproximadamente 800 nM  y canales de sodio dependientes de voltaje y Cav3.3 con IC50 de aproximadamente 3000 nM . También se ha demostrado que el CBD interactúa directamente con el canal aniónico 1 dependiente del voltaje (VDAC1), disminuyendo su conductancia . Los objetivos ionotrópicos se resumen esquemáticamente en la Figura 2. 

Figura 2. Representación esquemática de dianas ionotrópicas de CBD. El ancho de los bordes (líneas) representa la CE / IC50 relativa que varía entre 60 y 20.000 nM. 

2.3. Transportadores 

El CBD también puede unirse a los transportadores intracelulares de endocannabinoides, incluidas las proteínas de unión a ácidos grasos 1, 3, 5 y 7 (Ki = 167, 1690, 1880 y 1520 nM, respectivamente), mejorando indirectamente las acciones endocannabinoides mediante la inhibición de la captación de anandamida . De hecho, la administración de CBD aumenta los niveles de AEA en cerebros de ratas de una manera dependiente de N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasa D  y en suero humano . Además, las concentraciones nanomolares bajas de CBD (IC50 = 124 nM) inhiben el transportador de nucleósidos equilibrante (ENT) y la captación de adenosina, lo que subyace tanto a los efectos antiinflamatorios como posiblemente promotores del sueño del CBD . También se ha estudiado la actividad del CBD para otras proteínas transportadoras, como las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (proteína 1 asociada a resistencia a múltiples fármacos (ABCC1), miembro 2 de la superfamilia G del casete de unión a ATP (ABCG2) o glicoproteína P) o Mg2 + -ATPasa. ; sin embargo, los valores de CI50 por encima de 3000 nM sugieren que estos son fisiológicamente irrelevantes. Los objetivos del transportador se resumen esquemáticamente en la Figura 3. 

Figura 3.Representación esquemática de los objetivos del transportador de CBD. El ancho de los bordes (líneas) representa la EC / IC50 relativa que varía entre 100 y 10,000 nM. 

2.4. Enzimas 

Otro grupo importante de objetivos de CBD son las enzimas. La superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP) es de particular interés ya que la interacción entre el CBD y los CYP puede influir en la depuración de varios fármacos, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos de uso muy común. Se ha demostrado que el CBD se une e inhibe la actividad de varios CYP, incluidos CYP1B1, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 y CYPC3A7, en concentraciones fisiológicamente relevantes, con valores de CI50 prominentes para CYP1A1 y CYP3A5 (CI50 = 77 y 195 nM, respectivamente). Debido a las propiedades estructurales del CBD, también puede interactuar con varias enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos, la mayoría de las cuales están involucradas en el metabolismo de la AEA. El CBD inhibe la actividad de FAAH de rata con IC50 = 1520 nM, pero el IC50 para la isoforma humana de FAAH es superior a 25.000 nM , lo que excluye a FAAH como posible objetivo de la actividad de CBD en seres humanos. Por otro lado, el CBD inhibe las enzimas lipooxigenasas (LOX) alternativas y no específicas implicadas en la degradación de la AEA y la producción de factores inflamatorios a partir del ácido araquidónico: LOX15 con IC50 = 2560 nM y LOX5 con IC50 = 73,730 nM . Otros estudios han presentado al CBD como un estimulador de la COX1 ovina y la COX2 recombinante humana con un IC50 de aproximadamente 10.000 nM [50] o como un inhibidor de la fosfolipasa A2 (PLA2) del veneno de Naja naja con un IC50 = 6400 nM. También se ha demostrado que el CBD inhibe los complejos mitocondriales I, II y IV, pero con una potencia muy baja (IC50 = 8200-19,100 nM) . Además, el CBD inhibe la enzima implicada en la conversión de serotonina en melatonina, la aralquilamina N-acetiltransferasa (AANAT) con IC50 = 1000 nM , y una enzima implicada en el catabolismo del triptófano, la indolamina-pirrol 2,3-dioxigenasa (IDO) con CI50 = 8900 nM. Pocos estudios han examinado la interacción del CBD con las enzimas implicadas en el metabolismo de los esteroides, como la acil-CoA colesterina aciltransferasa (ACAT) o la testosterona hidroxilasa; sin embargo, no se especificaron los valores de CI50 o la concentración que se utilizó se extendió más allá de los valores fisiológicamente relevantes . Los objetivos enzimáticos se resumen esquemáticamente en la Figura 4. 

Figura 4.Representación esquemática de los objetivos de la enzima CBD. El ancho de los bordes (líneas) representa la CE / IC50 relativa que varía entre 77 y 30.000 nM. 

2.5. Factores nucleares  

Uno de los objetivos más importantes del CBD es el receptor nuclear gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ), especialmente en el contexto de la inflamación. En primer lugar, se ha demostrado que el CBD tiene una potencia baja como agonista completo (CE50 = 20.100 nM) ; aunque un estudio posterior de Hedge et al., estableció una CE50 de aproximadamente 100 nM . Además, los estudios de Juknat et al. revelaron que el factor nuclear derivado de eritroides 2-like 2 (Nrf2) era responsable de la modulación mediada por CBD de los patrones de expresión génica inflamatoria en células de microglía activadas .

2.6. Resumen de los objetivos farmacológicos fisiológicamente relevantes

Identificamos un total de 76 dianas moleculares diferentes de CBD. Entre ellos, las enzimas y los canales iónicos / receptores ionotrópicos constituyen la mayoría de los objetivos. Los GPCR y las proteínas transportadoras son objetivos menos abundantes del CBD, y solo hay dos objetivos diferentes que son receptores nucleares. Entre las enzimas, el CBD interactúa de manera potente con varias enzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de los medicamentos, lo que genera preocupaciones sobre posibles interacciones entre medicamentos. Numerosos objetivos entre los canales iónicos y los receptores ionotrópicos podrían explicar la eficacia del CBD como fármaco para controlar las convulsiones, pero también pueden contribuir a la acción antinociceptiva del CBD. Por otro lado, los objetivos entre los GPCR y los transportadores representan un vínculo entre las acciones del CBD y el sistema endocannabinoide debido a la alta actividad del CBD para las proteínas FABP y la modulación alostérica de los receptores cannabinoides. La contribución de varios tipos de proteínas (enzima, receptor, canal iónico, etc.) se presenta en la Figura 5. También analizamos el número de posibles interacciones con los receptores transmembrana en relación con los posibles resultados sobre el potencial de membrana celular y la actividad celular. Se asumió que los receptores acoplados con la proteína Gi o los canales permeables a los aniones eran inhibidores, mientras que los canales permeables a los cationes junto con los GPCR acoplados con Gq y posiblemente Gs se asumieron como estimulantes. Este análisis reveló que casi el 75% de las interacciones directas del receptor de CBD deberían inhibir la actividad celular, mientras que solo el 26% de las interacciones pudieron estimular la actividad celular. En la tabla del apéndice del artículo de McPartland et al., 2014  se pueden encontrar más efectos farmacológicos del CBD, incluida la modulación de los factores de citocina, la función celular y las especies reactivas del oxígeno. 

Figura 5.Gráfico circular que muestra el porcentaje de objetivos proteicos específicos del CBD de un grupo de todos los objetivos proteicos. Tabla que presenta el número de dianas de CBD identificadas y el porcentaje de proteínas Gα específicas acopladas a los receptores GPCR y la permeabilidad iónica de los canales iónicos y los receptores ionotrópicos. El número total de efectos finales sobre el potencial de la membrana celular se calculó en función del tipo de proteínas Gα acopladas a los receptores GPCR a los que se dirige el CBD y la permeabilidad iónica de esos objetivos junto con la acción farmacológica del CBD (por ejemplo, la inhibición del canal iónico aniónico se contó como un efecto estimulante).

3.El potencial analgésico del CBD

Los estudios preclínicos y clínicos sugieren un posible efecto antinociceptivo del CBD y el CBD combinados con otros compuestos en varias enfermedades relacionadas con el dolor. Los efectos analgésicos pueden variar según la dosis y la vía de administración del fármaco. La siguiente sección resume los hallazgos más recientes en varias enfermedades relacionadas con el dolor y la efectividad del CBD en el manejo del dolor. Varios estudios han informado que en roedores sanos sometidos a una experiencia dolorosa (por ejemplo, un movimiento de la cola o una prueba de presión de la pata), la administración de CBD puede disminuir la experiencia nociceptiva. Además, según el diseño experimental, el CBD puede potenciar o antagonizar el efecto del Δ9-THC. Las microinyecciones intraventrolaterales periacueductales grises (PAG) de CBD o cannabicromeno (CBC) dieron como resultado una reducción dependiente de la dosis en la actividad continua de las neuronas ON y OFF en ratas anestesiadas y causaron analgesia, medida mediante la prueba de movimiento de la cola (los efectos fueron antagonizados por antagonistas selectivos de CB1, adenosina A1 y TRPA1, pero no de los receptores TRPV1) [61]. A su vez, con respecto a los efectos del CBD sobre el Δ9-THC, Britch et al. llegó a conclusiones inconsistentes. En su estudio, el CBD solo no tuvo ningún efecto antinociceptivo, sin embargo, sí aumentó la actividad locomotora de los animales. Cuando se administró 15 minutos antes del Δ9-THC, el CBD mejoró la presión de la pata inducida por el Δ9-THC, pero no la retirada de la cola, la antinocicepción y la hipolocomoción de las ratas (a dosis bajas de Δ9-THC). Sin embargo, cuando se administró 13 ho 15 min antes del Δ9-THC (en la dosis más baja probada 1.8 mg / kg), el CBD (en la dosis más alta probada de 30 mg / kg) no tuvo ningún efecto sobre el efecto del Δ9-THC e inhibió el Δ9- El metabolismo del THC (este efecto fue más prominente en las mujeres que en los hombres) . Greene y col. demostraron que la administración diaria crónica de CBD mejoraba el desarrollo de tolerancia a la antinocicepción inducida por Δ9-THC, probablemente debido a la inhibición inducida por CBD del metabolismo del Δ9-THC o debido al antagonismo de los efectos del Δ9-THC después de tratamientos repetidos . La neuromodulación mediada por cannabinoides también puede estar involucrada en la antinocicepción mediada por estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), una terapia no farmacológica para el tratamiento del dolor. En ratas sometidas a TENS de 10 o 150 Hz, el CBD y la naloxona abolieron los efectos antinociceptivos de TENS de 10 y 150 Hz 

3.1. Modelos animales de dolor neuropático

El dolor neuropático surge de un daño nervioso directo o de una enfermedad y afecta el sistema nervioso somatosensorial. La hiperalgesia, una sensación de dolor excesiva, puede ir acompañada de alodinia, una sensación dolorosa de un estímulo neutro. El dolor neuropático es persistente y difícil de aliviar; por lo tanto, es necesaria la identificación de estrategias terapéuticas novedosas y más eficaces. 

El CBD ejerce un efecto analgésico en varios modelos de dolor neuropático. En un modelo de ratón con lesión del nervio ciático, la gelatina que contiene CBD administrada por vía oral ad libitum redujo significativamente la alodinia hasta 3 semanas después de la cirugía. Se obtuvieron resultados similares en los grupos de Δ9-THC y gelatina de morfina; sin embargo, la tolerancia a la morfina se desarrolló después de una semana de tratamiento, lo que no se observó después del tratamiento con CBD o Δ9-THC. Además, el mismo estudio no reveló ningún efecto significativo del CBD en la reducción de la hiperalgesia, aunque se observó una tendencia analgésica . En ratas, después de la ligadura del nervio espinal L5, el CBD y sus derivados modificados (dihidroxil-CBD y didesoxi-CBD) suprimieron el dolor neuropático crónico. El efecto analgésico se correlacionó con la potenciación de los cannabinoides de los α3 GlyR, pero no con su afinidad de unión por los receptores CB1 y CB2. Además, los cannabinoides mejoraron las corrientes de glicina en las neuronas del asta dorsal en cortes de médula espinal de ratas neuropáticas . En un modelo de dolor neuropático crónico en ratón que involucraba foramen rotundum constricción inflamatoria lesión del nervio infraorbitario del trigémino, el CBD administrado por vía oral en un vehículo de mantequilla de maní alivió la alodinia mecánica en 1 hy permaneció significativa durante 6 h . La eficacia del CBD también se demostró en un modelo animal de dolor neuropático con lesión por constricción crónica (CCI). Tanto la administración oral como subcutánea de CBD dio como resultado una reducción de la alodinia mecánica y térmica inducida por la cirugía [12,68]. Costa y col. también observó una reducción en el contenido de varios mediadores del dolor (concentración plasmática de prostaglandina E2 y niveles de malondialdehído en el tejido de la pata, óxido nítrico y enzimas relacionadas con el glutatión) en respuesta a la administración oral de 20 mg / kg de CBD. El efecto antihiperalgésico fue prevenido por capsazepina (el antagonista del receptor vanilloide) pero no por rimonabant o SR144528 (antagonistas de los receptores CB1 y CB2, respectivamente) . El Δ9-THC tiene efectos más fuertes en la reducción del dolor que el CBD; sin embargo, los efectos secundarios excluyen su uso clínico. Sin embargo, la coadministración de Δ9-THC y CBD proporcionó un aumento de 200 veces en la eficacia de dosis bajas, sin efectos secundarios observados (solo las dosis altas coadministradas causaron efectos secundarios, similares a los observados con Δ9-THC solo)  . Después de una lesión de la médula espinal, el CBD puede actuar como un agente antiinflamatorio. Li y col. han demostrado que las inyecciones intraperitoneales (i.p.) de CBD atenúan la invasión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas y evitan el desarrollo de la sensibilidad térmica . A su vez, en un modelo de rata con dolor neuropático con manguito del nervio ciático periférico, el CBD, así como la coadministración de Δ9-THC y CBD + Δ9-THC, redujeron la hipersensibilidad y promovieron cambios beneficiosos en las fibras mecanorreceptoras Aβ mielinizadas . El CBD también modula la transmisión serotoninérgica en el núcleo del rafe dorsal. La administración aguda intravenosa aumenta la velocidad de activación de las neuronas 5-HT en el núcleo del rafe dorsal de las ratas. Este efecto fue bloqueado por antagonistas de los receptores 5HT1a y TRPV1 (capsazepina y WAY100635, respectivamente). La administración subcutánea repetida de CBD durante 7 días mejora la activación de 5-HT mediante la desensibilización de los receptores 5HT1a en ratas sanas. En un modelo de rata con dolor neuropático sin lesión nerviosa, las inyecciones repetidas de CBD disminuyeron la alodinia mecánica, el comportamiento similar a la ansiedad y la actividad de 5-HT normalizada. Este efecto fue bloqueado por capsazepina y parcialmente por WAY1006357.

Además de la neuropatía inducida quirúrgicamente, la administración de sustancias químicas puede desencadenar dolor crónico. Por ejemplo, el paclitaxel quimioterapéutico (PAC) podría ser responsable del desarrollo de neuropatía periférica en humanos. En varios estudios de dolor neuropático inducido por PAC, el CBD ejerció un efecto positivo contra la alodinia mecánica y térmica en ratones y previno la sensibilidad mecánica. El efecto observado fue revertido por el antagonista del receptor 5HT1a WAY100635 pero no por los antagonistas del receptor CB1 o CB2 . Además, la coadministración de CBD y Δ9-THC mejoró el efecto de dosis bajas e ineficaces de cada fármaco solo . En la neuropatía inducida por cisplatino, el CBD redujo el dolor neuropático en ratones, pero no previno el desarrollo del dolor, cuando se administró 30 minutos antes que el cisplatino . Además, Pan et al. demostraron que el CBD previene el estrés oxidativo / nitrosativo inducido por cisplatino, la inflamación y la muerte celular en el riñón y mejora la función renal. 

La diabetes tipo 1 a menudo se asocia con el desarrollo de dolor neuropático. En un modelo de diabetes tipo 1 en roedores, el CBD retrasó el desarrollo de la enfermedad y ejerció un efecto beneficioso sobre la microcirculación pancreática en los animales probados (reducción de la activación de leucocitos y aumento de la densidad capilar funcional) y atenuó la disfunción miocárdica, la fibrosis cardíaca, el estrés oxidativo / nitrosativo, la inflamación y la célula. muerte, al tiempo que mejora la capacidad de las arterias para relajarse mediante una mayor producción de productos derivados de la ciclooxigenasa-1/2 vasodilatadora . Intranasal e i.p. La administración de CBD también atenuó el dolor neuropático e inhibió la elevación de la densidad microglial y las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 fosforiladas . Además, en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina, la i.p. La administración de CBD produjo un efecto antialodínico en la prueba de Von Frey. Este efecto fue mediado por la activación del sistema serotoninérgico a través de los receptores 5HT1a, ya que WAY100135, un antagonista selectivo del receptor 5HT1a, pero no los antagonistas de CB1, CB2 o glicina, impidió el efecto observado. Cuando se administra de forma crónica, el CBD reduce la alodinia mecánica y previene la disminución de los niveles de serotonina en la médula espinal. 

3.2. Dolor inflamatorio  

El dolor inflamatorio es causado por estímulos nocivos que ocurren durante la respuesta inflamatoria o inmunológica. En condiciones normales, la inflamación es un mecanismo protector crucial, que juega un papel importante en el proceso de curación de heridas. Por lo general, se acompaña de enrojecimiento, calor, hinchazón, dolor / hipersensibilidad y pérdida de función. Sin embargo, en condiciones patológicas, la inflamación puede causar dolor duradero a través de la activación de neuronas sensoriales. 

En varios modelos de dolor crónico inducido por inflamación, los cannabinoides, incluido el CBD, pueden ejercer efectos analgésicos y antiinflamatorios. Un estudio con dolor inflamatorio inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) en roedores reveló un papel importante del CBD y sus derivados modificados en la atenuación del dolor crónico . En dos modelos murinos adicionales de inflamación inducida, se utilizó aceite de Croton al 2,5% en acetona aplicado tópicamente en el oído o por vía i.p. inyección de lipopolisacárido (LPS), Verrico et al. demostraron que el CBD disminuye los niveles séricos de los factores proinflamatorios interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y aumenta los niveles de la citocina antiinflamatoria interleucina 10 (IL-10). Resultados similares Verrico et al. se obtuvieron en un modelo in vitro de inflamación en el mismo estudio. Por otro lado, Britch et al. demostró que dos veces al día i.p. La administración de Δ9-THC durante 3 días provocó una reducción del comportamiento relacionado con el dolor en un modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA, pero tuvo poco o ningún efecto sobre los cambios en los niveles de citocinas séricas o el edema de la pata. A su vez, CBD i.p. la administración tuvo efectos mínimos sobre el dolor inflamatorio pero redujo significativamente los niveles de interleucina 1β (IL-1β), IL-10, interferón γ (IFN-γ) y aumentó los niveles de IL-6. Este resultado sugiere un papel más beneficioso para el Δ9-THC en comparación con el CBD en la atenuación del dolor debido a los resultados ambiguos en los niveles de factores relacionados con la inflamación en el suero. Se pueden extraer conclusiones similares del trabajo de Karmaus et al., Donde el CBD administrado por vía oral en aceite de maíz aumentó la inflamación pulmonar inducida por LPS, aumentó el infiltrado de células inflamatorias en el líquido de lavado broncoalveolar y aumentó los niveles de ARNm de citocinas proinflamatorias (TNFα, IL-6). , interleucina-23 (IL-23), factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF)) . En otro estudio, el dolor inflamatorio fue inducido por la inyección de carragenina y se investigó el efecto del ácido cannabidiólico (CBDA), CBD y Δ9-THC. I.p. la administración de CBDA antes del carragenano produjo efectos antihiperalgésicos y antiinflamatorios dependientes de la dosis. 

Se obtuvieron efectos similares con la administración oral de CBDA y Δ9-THC. Un antagonista del receptor CB1, rimonabant, bloqueó el efecto analgésico del Δ9-THC, mientras que los efectos de CBDA fueron bloqueados por AMG9810 (un antagonista de TRPV1). Desafortunadamente, en este estudio, el CBD no redujo la hiperalgesia inducida por carragenina. Este resultado puede sugerir un papel más potente del CBDA en comparación con el CBD en la inducción de efectos analgésicos . Moreno-Martet y col. investigó el papel del tipo Sativex (Sativex / Nabiximols es un fármaco cannabinoide que contiene 1: 1 de CBD y Δ9-THC) combinado con un fármaco botánico de Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC-BDS) y un fármaco botánico de cannabidiol (CBD- BDS) en un modelo experimental de encefalitis autoinmune (EAE) de esclerosis múltiple en ratones. Los resultados demostraron que la combinación de tipo Sativex y Δ9-THC-BDS solo mejoraron los déficits neurológicos en animales EAE y redujeron el número y la extensión de agregados celulares en la médula espinal, derivados de la infiltración celular en el sistema nervioso central. Rimonabant revirtió los beneficios neurológicos observados y redujo los agregados celulares en el grupo tratado con Δ9-THC-BDC. No obstante, el CBD-BDS por sí solo no proporcionó estos efectos, simplemente retrasó la aparición de la enfermedad. Además, el CBD mejoró la gravedad de la encefalomielitis autoinmune experimental en ratones, disminuyendo el daño axonal, la inflamación y el reclutamiento de células T en la médula espinal de los ratones.  

3.3. Dolor relacionado con la artritis  

La osteoartritis (OA) es una enfermedad degenerativa de las articulaciones que afecta principalmente a personas mayores de 60 años. Debido al aumento de la población que envejece y al aumento de las tasas de obesidad, la OA se ha convertido en un problema mundial grave. No existe cura para esta enfermedad, y la terapia actual incluye el mantenimiento de la funcionalidad articular mediante la rehabilitación y la pérdida de peso, con el alivio del dolor mediante el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y opioides en los casos más graves. 

En modelos preclínicos, el CBD ejerce un efecto analgésico a través de diferentes vías de administración. En un modelo canino espontáneo de OA, el CBD aumentó la movilidad de los perros y redujo el dolor, mientras que no se observaron efectos secundarios, Gamble et al. demostraron un aumento de la fosfatasa alcalina durante el tratamiento con CBD. En modelos de roedores OA, la enfermedad suele inducirse mediante inyección intraarticular (i.a.) de monoyodoacetato de sodio (MIA). En ratas osteoartríticas, i.a. La administración de CBD disminuyó de forma dosis-dependiente la tasa de activación aferente articular. Además, se observó un aumento en el umbral de retirada de la pata y en la carga de peso. Un antagonista de TRPV1, SB-366791, inhibió significativamente el efecto analgésico del CBD con respecto al umbral de abstinencia de la pata trasera, pero no tuvo un efecto significativo sobre el peso. El CBD también redujo la inflamación local al disminuir los leucocitos rodantes y adherentes. El efecto anti-balanceo del CBD a los 30 minutos fue bloqueado por antagonistas de CB2 y TRPV1 pero no por un antagonista de CB1. El efecto anti-adherencia fue bloqueado solo por SB-366791. Profiláctico i.a. La administración de CBD previno el desarrollo de dolor articular y ejerció un efecto neuroprotector . En un modelo de articulación de rodilla monoartrítica inducida por adyuvantes de Freund completo de rata, el gel de CBD transdérmico aplicado durante 4 días redujo de manera dependiente la dosis la inflamación de las articulaciones, las puntuaciones de postura de las extremidades, el engrosamiento de la membrana sinovial y el dolor de los animales. Además, los factores proinflamatorios (péptido relacionado con el gen de la calcitonina o OX42) se redujeron en la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal (TNFα) . En una artritis inducida por colágeno murino tipo II, diariamente i.p. o la administración oral de CBD redujo la progresión de la enfermedad y bloqueó los aumentos inducidos por LPS en el TNFα sérico. El cultivo in vitro de células sinoviales recogidas de ratones tratados con CBD liberó una disminución de TNFα en comparación con las células recogidas de animales de control. El CBD in vitro también inhibió la liberación de especies reactivas de oxígeno por los neutrófilos estimulados por Zymosan. El último estudio de Lowin et al. demostraron que en cultivos humanos in vitro de fibroblastos sinoviales de artritis reumatoide, el CBD aumenta los niveles de calcio intracelular, reduce la viabilidad celular y la producción de IL-6 / interleucina 8 (IL-8) / MMP-3. Un antagonista de TRPA1, pero no de TRPV1, redujo los efectos del CBD. El efecto fue mejorado por el pretratamiento con TNFα, lo que puede sugerir que el CBD se dirige preferentemente a los fibroblastos sinoviales proinflamatorios (activados), lo que sugiere una posible actividad antiartrítica. Resultados similares del trabajo de Winklmayr et al. en un cultivo de condrocitos humanos in vitro mostró que las concentraciones de CBD superiores a 4 μM disminuyeron la viabilidad celular y aumentaron la actividad de la caspasa 3/7, aumentaron la fosforilación de las quinasas 1/2 reguladas por señales extracelulares y Ca2 + y aumentaron la población de células apoptóticas. Este efecto fue mediado por el receptor CB1, ya que AM251 inhibió el influjo de Ca2 + y redujo los efectos tóxicos del CBD. 

3.4. Otros modelos de dolor 

Los estudios individuales indican un posible papel beneficioso del CBD en varios modelos animales de enfermedad. La inyección sistémica (i.p.) de CBD redujo la alodinia mecánica e invirtió la preferencia de lugar condicional producida por el bloqueo del nervio periférico en un modelo de rata de dolor por incisión. Además, la inyección directa de CBD en la corteza cingulada anterior rostral produjo un efecto similar dependiente de la dosis. En un modelo de rata de dolor miofascial (inducido por inyección intramuscular del factor de crecimiento nervioso), la inyección intramuscular de CBD o cannabinol (CBN) disminuyó la sensibilización mecánica y aumentó el umbral mecánico de los mecanorreceptores del músculo masetero. El CBD también puede mejorar la antinocicepción inducida por morfina. En modelos animales en los que la sobreactividad del receptor de n-metil-d-aspartato (NMDA) juega un papel crucial (atenuación de la analgesia opioide, síndrome convulsivo inducido por NMDA e ictus isquémico), la inyección intracerebroventricular (icv) de CBD mejoró anti-supraespinal evocado por morfina. -nocicepción, mitigó el síndrome convulsivo inducido por NMDA y redujo el tamaño del infarto causado por la oclusión unilateral permanente de la arteria cerebral media. Este efecto estuvo ausente en ratones knock-out del receptor sigma-1 (σ1R) y fue reducido por los agonistas σ1R PRE084 y PPCC. Neelakantan y col. demostraron que distintos mecanismos de acción pueden ser la base de las interacciones entre el CBD y la morfina en los diferentes ensayos de comportamiento. La morfina sola disminuyó las respuestas nociceptivas en los tres modelos de dolor probados (estiramiento estimulado por ácido acético, respuesta operante disminuida por ácido acético para alimentos sabrosos y nocicepción térmica en placa caliente), mientras que el CBD solo produjo un efecto antinociceptivo solo en los estimulados por ácido acético. modelo de estiramiento. Sin embargo, la combinación de CBD y morfina produjo efectos sinérgicos al revertir el comportamiento de estiramiento estimulado por ácido acético, pero efectos subaditivos en el ensayo nociceptivo térmico de placa caliente y la respuesta operante disminuida con ácido acético para el ensayo de alimentos apetecibles . En un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson inducida por 6-hidroxidopamina, el CBD ejerció efectos analgésicos al aumentar la unión de anandamida a los receptores CB1 y TRPV1. URB597, un inhibidor relativamente selectivo de la FAAH, potenció el efecto del CBD, el bloqueo del CB1 (por AM251) inhibió el efecto del CBD y el antagonismo del receptor TRPV1 por la capsazepina aumentó el efecto antinociceptivo del CBD. En un modelo de ratón con hiperalgesia corneal, el CBD produjo efectos antinociceptivos y redujo la infiltración de neutrófilos en un ratón de tipo salvaje y con inactivación de CB2. El efecto del CBD fue bloqueado por un antagonista del receptor 5HT1a, WAY100635, en ratones de tipo salvaje, lo que indica la participación de los receptores 5-HT1a y CB2 en acciones analgésicas y antiinflamatorias. Sin embargo, Finn et al. demostró que el CBD por sí solo no reducía la nocicepción en un modelo de rata de dolor persistente, en contraste con el Δ9-THC, la morfina y sus combinaciones, y no modulaba los efectos antinociceptivos del Δ9-THC. 

3.5. Estudios clínicos 

Los efectos positivos del CBD se confirmaron hace muchos años, alentando los ensayos clínicos. Se demostró que el CBD es seguro y solo causa efectos adversos leves en los seres humanos (p. Ej., Ataxia, sedación, náuseas, dolor de cabeza o disminución del apetito). Un gel transdérmico que contiene CBD en pacientes con dolor neuropático periférico mitigó el dolor, así como las sensaciones de frío y picor. El CBD se puede usar clínicamente solo o en combinación con otros cannabinoides. Epidiolex, un fármaco que contiene CBD puro, está indicado para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox Gastaut, el síndrome de Dravet o el complejo de esclerosis tuberosa en pacientes de 1 año de edad o mayores. En la epilepsia resistente al tratamiento, el CBD redujo la frecuencia de las convulsiones tanto en niños como en adultos. En el síndrome de Lennox-Gestaut, una forma de epilepsia rara y grave de inicio en la niñez, el CBD oral redujo la frecuencia de las convulsiones y mejoró las condiciones generales de los pacientes, pero desencadenó efectos adversos (somnolencia, disminución del apetito, diarrea; más grave en los grupos de dosis más altas). El CBD ha mostrado resultados similares para el tratamiento del síndrome de Dravet, una epilepsia farmacorresistente que comienza durante el primer año de vida. El CBD disminuyó las convulsiones motoras importantes y mejoró el estado general de los pacientes. En un estudio de pacientes con dolor crónico realizado por Caparo et al., Los geles que contenían 15,7 mg de CBD, 0,5 mg de Δ9-THC, 0,3 mg de cannabidivarina, 0,9 mg de ácido cannabidiólico, 0,8 mg de cannabicromo y> 1% de mezcla de terpenos botánicos redujeron el uso de opioides (en 53% de los pacientes) y mejoró la calidad de vida y el sueño después de 8 semanas de tratamiento con cannabinoides. Sin embargo, en un estudio que investigó tres medicamentos que contienen CBD y Δ9-THC (Bedrocan 22.4 mg Δ9-THC + <1 mg CBD; Bediol 13.4 mg Δ9-THC + 17.8 mg CBD; Bedrolite 18.4 mg CBD + <1 mg Δ9- THC), ninguno de los tratamientos tuvo un efecto mayor que el placebo sobre las respuestas al dolor eléctrico o espontáneo. Los fármacos que contienen Δ9-THC aumentaron el umbral del dolor por presión, mientras que el CBD aumentó las concentraciones plasmáticas de Δ9-THC. 

La mayoría de los estudios clínicos describen la eficacia de la coadministración de CBD y Δ9-THC, generalmente en dosis de 2.5 mg de CBD y 2.7 mg de Δ9-THC en un aerosol de mucosa oral, con períodos de tratamiento que varían de una a varias semanas. Después de las sesiones de tratamiento, los pacientes informaron una reducción del dolor, una mejor calidad del sueño y una reducción del insomnio y la fatiga. Uno de los productos registrados que contienen CBD mejor estudiados es Sativex® (Nabiximols), que contiene las dosis mencionadas anteriormente de CBD y Δ9-THC. Los estudios clínicos han demostrado su eficacia en la atenuación del dolor en varias enfermedades. Se ha demostrado que mitiga el dolor neuropático y mejora la calidad de vida en pacientes que padecen varias enfermedades, por ejemplo, esclerosis múltiple, cáncer o artritis reumatoide. Lichtman y col. demostró que los pacientes de EE. UU. (pero no los pacientes del resto del mundo) experimentaron beneficios significativos de los Nabiximols en la atenuación del dolor relacionado con el cáncer. Este efecto podría deberse a dosis más bajas de opioides tomadas al inicio del estudio oa una distribución diferente de los tipos de dolor por cáncer. A su vez, Lynch et al. no observó una reducción significativa en la intensidad del dolor en el dolor neuropático inducido por quimioterapia en comparación con el placebo. Sin embargo, cinco de 16 pacientes informaron de una reducción del dolor de dos puntos o más. Un estudio de Santoro et al. mostró que en pacientes con esclerosis múltiple, tratados o no con interferón-1β (IFN-1β), Sativex® disminuyó los niveles de expresión de CNR2 en células mononucleares de sangre periférica (este efecto no se observó en pacientes que no fueron tratados con IFN-1β durante el estudio ). 

4. Resumen

El CBD es un compuesto natural seguro y bien tolerado que ejerce efectos analgésicos en varios modelos animales de dolor, así como en estudios clínicos. Los estudios referenciados indican una influencia positiva del CBD en el tratamiento de diversas enfermedades tanto en ensayos clínicos como preclínicos. En la mayoría de los estudios en animales, se ha demostrado que el CBD ejerce efectos analgésicos, disminuyendo la hiperalgesia y la alodinia mecánica / térmica a través de varias vías de administración. Cuando se coadministra con Δ9-THC, el CBD puede reducir la dosis eficaz y disminuir los efectos secundarios negativos del Δ9-THC. Sin embargo, algunos estudios indican que el CBD no modula los efectos del Δ9-THC . Además, el CBD tiene el potencial de actuar de forma antiinflamatoria; sin emabargo; los efectos no están claros. En los modos de dolor relacionados con la inflamación, algunas investigaciones dan esperanzas de una acción antiinflamatoria del CBD, mientras que otras han informado resultados opuestos. Se necesita una investigación más detallada para aclarar este efecto; sin embargo, el estado inflamatorio no siempre es negativo. En estudios artríticos in vitro, el CBD promovió la apoptosis de condrocitos y sinoviocitos, pero con efectos más fuertes sobre las células activadas por inflamación, lo que puede ser un resultado positivo que indique actividad antiartrítica. Los estudios discutidos indican una influencia positiva del CBD en diversas enfermedades; sin embargo, los estudios en animales no siempre pueden traducirse en resultados humanos. También es importante recordar que existen pocos o ningún estudio sobre la administración crónica de CBD en personas sanas. A pesar de que existen ensayos en voluntarios sanos que demuestran la seguridad y la buena tolerancia del CBD, estos estudios no examinan el uso prolongado, que es común en personas con enfermedades crónicas. Los pacientes que sufren de dolor crónico a menudo se ven obligados a tomar medicamentos de forma continua durante muchos años; no es posible probar los efectos del CBD en personas sanas durante tanto tiempo. Los estudios en animales con tratamiento crónico con CBD duran varias semanas, hasta varios meses, lo que puede reflejar el uso prolongado en personas, pero no se pueden excluir las diferencias. En un estudio con animales, Ignatowska-Jankowska et al. demostraron que el tratamiento repetido con CBD puede inhibir la inmunidad específica al reducir el número de células T, B, T citotóxicas y T colaboradoras, al tiempo que aumenta el número de células NK y NKT implicadas en la respuesta inmune antiviral y antitumoral inespecífica. El tratamiento crónico con CBD permite lograr efectos terapéuticos a largo plazo, sin efectos secundarios significativos ni desarrollo de tolerancia. Son especialmente importantes los efectos antiinflamatorios prolongados, que pueden tener una influencia más directa sobre la causa del desarrollo del dolor y, por lo tanto, proporcionar un efecto analgésico duradero. El tratamiento agudo con CBD puede no ser suficiente para combatir la causa del dolor y proporcionar un efecto que dure hasta varias horas (según el modelo de enfermedad, la dosis y la vía de administración). El CBD es una sustancia de gran potencial terapéutico, pero actualmente está muy poco estudiada. Los estudios a corto plazo de CBD humano ilustran una baja toxicidad y efectos adversos leves. Sin embargo, se desconoce qué efectos causarán las “gomitas de CBD” o el “agua de CBD”, que los fabricantes ofrecen cada vez más a una amplia audiencia. La farmacología del CBD no es tan clara como la del Δ9-THC, donde se conoce el mecanismo de acción exacto. Aquí, todavía tenemos mucho que aprender. Debido a su complejo perfil farmacológico, los efectos observados por la administración de CBD varían y pueden depender del estado. Los estudios in vivo han revelado funciones importantes de varias dianas moleculares en diferentes modelos, a saber, 5HT1a, CB1, CB2, TRPV1, α3 GlyR, adenosina A1 y TRPA1. Estos objetivos a menudo no se replicaron en varios modelos, lo que sugiere la hipótesis de los efectos del CBD dependientes del estado. Para respaldar aún más esta hipótesis, enfatizamos las interacciones del CBD con el sistema endocannabinoide. El CBD puede actuar como un agonista indirecto de los receptores cannabinoides a través del aumento del tono endocannabinoide, muy probablemente a través de la inhibición de FABP, pero por otro lado, puede antagonizar directamente el receptor CB1. De manera similar, la actividad del CBD para el receptor CB2 es muy compleja, e incluye tanto el agonismo parcial como la modulación alostérica negativa . 

Para complicar aún más la cuestión, se sabe que la acción agonista parcial depende de la expresión del receptor, la densidad y la actividad tónica del sistema; por lo tanto, puede variar en diferentes tejidos y en diferentes condiciones , lo que respalda aún más nuestra hipótesis dependiente del estado. Como era de esperar, muchos de los objetivos mencionados anteriormente incluyen canales iónicos, como los receptores TRPV1 y TRPA1 o α3 GlyR. Además, vale la pena estudiar más a fondo el papel de los receptores de adenosina en los efectos antiinflamatorios y antinociceptivos del CBD, ya que el CBD es un potente inhibidor de la recaptación de adenosina; por lo tanto, los receptores de adenosina podrían ser el nodo de la acción del CBD. Además, sería interesante ver el papel de otras dianas moleculares del CBD implicadas en la transmisión del dolor, en particular los receptores de dopamina D2 o GPR entre los GPCR y, lo que es más importante, varias dianas ionotrópicas, como los canales de calcio o sodio, receptores GABA, 5HT3A o Receptores α7nACh. En comparación con el Δ9-THC, el CBD tiene menos efectos secundarios no deseados y son más leves. Estos resultados brindan la esperanza de un uso exitoso del CBD en la clínica en el futuro; sin embargo, se requieren más estudios para elucidar con precisión los mecanismos de acción del CBD. Esperamos que esta revisión, junto con las tablas de datos sobre la farmacología del CBD, pueda facilitar la comprensión del potencial del CBD en diversas condiciones de dolor. Es importante destacar que se deben considerar seriamente las posibles interacciones fármaco-fármaco debido a una proporción significativa de la interacción del CBD con las isoformas del citocromo P450.

Articulo original

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7700528/

Referencias  

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