Cada vez son mas los médicos tanto de humanos como de animales quienes confían en el cannabis medicinal como coadyuvante al tratamiento oncológico, por su habilidad para atenuar signos como el dolor, el vomito, diarreas por nombrar algunos de los signos post- tx oncológico (quimioterapias)

 Algunos de los estudios hasta ahora realizados en la rama de la oncología han determinado que el cannabis puede ayudar y generar apoptosis en las células malignas de manera selectiva.

Efectos antitumorales

En un estudio en ratones y ratas, se indicó que los cannabinoides quizás tengan un efecto protector contra la formación de ciertos tipos de tumores.[3] Durante los 2 años del estudio, los grupos de ratones y ratas recibieron distintas dosis de THC mediante administración por sonda. En los ratones, se observó una disminución relacionada con la dosis de la incidencia de tumores de adenoma hepático y carcinoma hepatocelular (CHC). También se observó en las ratas disminución de la incidencia de tumores benignos (pólipos y adenomas) en otros órganos (glándula mamaria, útero, hipófisis, testículos y páncreas). En otro estudio, se encontró que Δ-9-THC, Δ-8-THC y cannabinol inhiben la proliferación in vitro e in vivo de las células de Lewis en el adenocarcinoma de pulmón.[4] Además, se ha observado que otros tumores son sensibles a la inhibición del crecimiento inducido por un cannabinoide.[5-8]

Es posible que los cannabinoides produzcan efectos antitumorales mediante varios mecanismos, como la inducción de la muerte celular, la inhibición de la multiplicación celular y la inhibición de la invasión por angiogénesis tumoral y de las metástasis.[9-12] En dos revisiones, se resumieron los mecanismos de acción molecular de los cannabinoides como sustancias antitumorales.[13,14] Los cannabinoides parecen destruir las células tumorales pero no afectan sus contrapartes no transformadas y tal vez las protejan de la muerte celular. Por ejemplo, se observó que esos compuestos inducen la apoptosis en las células de glioma en cultivo e inducen la regresión de los tumores de glioma en ratones y ratas, mientras protegen las células gliales normales de linaje astroglial y oligodendroglial de la apoptosis mediada por un receptor CB1.[9]

En el entorno del CHC, se estudiaron los efectos del Δ-9-TCH y un agonista sintético del receptor CB2.[15] Ambas sustancias redujeron la viabilidad de las células de CHC in vitro y demostraron efectos antitumorales en xenoinjertos subcutáneos de ratones lampiños con CHC. En las investigaciones, se documentó que los efectos contra el CHC están mediados por vía del receptor CB2. De modo similar a los hallazgos en las células de glioma, se observó que los cannabinoides desencadenan la muerte celular a través de la estimulación de una vía de estrés del retículo endoplasmático que activa la autofagia y promueve la apoptosis. En otras investigaciones, se confirmó que los receptores CB1 y CB2 pueden ser blancos posibles en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas [16] y el cáncer de mama.[17]

En un estudio in vitro sobre el efecto de CBD en la muerte celular programada de líneas celulares de cáncer de mama, se encontró que CBD indujo la muerte celular programada, independientemente de los receptores CB1, CB2 o los receptores vaniloides. El CBD inhibió la supervivencia tanto de las líneas celulares de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo como aquellas con receptor de estrógeno negativo mediante la inhibición de la apoptosis, de modo dependiente de la concentración y, al mismo tiempo, con poco efecto en las células mamarias no oncógenas.[18] También se observó en otros estudios el efecto antitumoral de los cannabinoides (es decir, CBD y THC) en modelos preclínicos de cáncer de mama.[19,20]

Además se demostró que CDB ejerce un efecto quimioprofiláctico en un modelo murino de cáncer de colon.[21] En este sistema experimental, el azoximetano aumentó las lesiones premalignas y malignas en el colon murino. La administración simultánea de azoximetano y CBD protegió a los ratones tratados de la formación de lesiones premalignas y malignas. En experimentos in vitro con líneas celulares de cáncer colorrectal, los investigadores hallaron que CBD protegía el ADN contra el daño oxidativo, aumentaba las concentraciones de endocannabinoides y reducía la proliferación celular. En un estudio posterior, los investigadores encontraron que los antagonistas selectivos de los receptores CB1, pero no de los receptores CB2, contrarrestaron el efecto anti proliferativo de CDB, lo que indica una participación de los receptores CB1.[22]

En otra investigación de los efectos antitumorales de CDB, se examinó la función de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1).[12] Se notificó que la expresión de ICAM-1 en las células tumorales tiene una correlación inversa con la metástasis del cáncer. En las líneas celulares del cáncer de pulmón, el CDB produjo un aumento regulado de ICAM-1, lo que llevó a la disminución de la infiltración de células cancerosas.

En un modelo in vivo de ratones con inmunodeficiencia combinada grave, se generaron tumores subcutáneos mediante la inoculación de líneas celulares de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano en los ratones.[23] El crecimiento tumoral se inhibió en 60 % de los ratones tratados con THC en comparación con los ratones de control tratados con vehículo. En las muestras tumorales se reveló que THC tuvo efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. Sin embargo, la investigación con modelos de tumores murinos inmunocompetentes demostró inmunodepresión y aumento del crecimiento tumoral en ratones tratados con THC.[24,25]

Además, se han estudiado los efectos antiinflamatorios de los fitocannabinoides y los cannabinoides endógenos. En un estudio con ratones se demostró que es probable que la señalización del sistema canabinoide endógeno proporcione una protección intrínseca contra la inflamación del colon.[26] Como resultado, se formuló la hipótesis de que los fitocannabinoides y endocannabinoides son útiles para la reducción del riesgo y en el tratamiento del cáncer colorrectal.[27-30]

El CDB también puede aumentar la absorción de fármacos citotóxicos en las células malignas. Se observó que la activación del receptor de potencial transitorio, subfamilia vaniloide, tipo 2 (TRPV2) inhibe la proliferación de células de glioblastoma multiforme humano y supera la resistencia a la carmustina quimioterapéutica.[31] En un estudio se observó que la administración simultánea de THC y CBD comparada con monoterapia indujo mayor actividad antiproliferativa en una evaluación in vitro con múltiples líneas celulares humanas de glioblastoma multiforme.[32] En un modelo in vitro, el CDB aumentó la activación de TRPV2 y aumentó la captación de fármacos citotóxicos; lo que produjo apoptosis de las células de glioma sin que se afectaran los astrocitos humanos normales. Esto indica que la administración conjunta de CDB y citotóxicos tal vez aumente la captación del fármaco y potencie la muerte celular de las células de glioma humano. Además, el CDB junto con el THC quizás aumenten la actividad antitumoral de los fármacos quimioterapéuticos clásicos, tales como la temozolomida en algunos modelos murinos de cáncer.[13,33] En un metanálisis de 34 estudios in vitro e in vivo sobre el uso de cannabinoides para tratar el glioma se notificó que, en todos los estudios menos en uno, los cannabinoides destruyeron las células tumorales de forma selectiva.[34]

Efectos antieméticos

En investigaciones preclínicas, se indicó que los endocannabinoides controlan de manera tónica las vías eméticas. Se piensa que los efectos antieméticos de los cannabinoides están mediados por la interacción con el receptor 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3). Los receptores CB1 y 5-HT3 se ubican juntos en las neuronas gabaérgicas (GABA: ácido γ-aminobutírico), en donde tienen efectos opuestos a la liberación de GABA.[35] También hay inhibición directa de las corrientes iónicas de compuerta del 5-HT3 mediante vías diferentes a los receptores CB1. Se ha observado que los antagonistas del receptor CB1 inducen emesis en la musaraña enana, mientras que los agonistas cannabinoides la revierten.[36] Se demostró que el receptor CB1 participa en la prevención de la emesis por la capacidad de los antagonistas de CB1 de revertir los efectos de THC y de otros cannabinoides sintéticos, que son agonistas de CB1, de contener el vómito causado por el cisplatino en la musaraña casera y por el cloruro de litio en la musaraña enana. En este último modelo, también se observó eficacia del CBD.[37,38]

Estimulación del apetito

En muchos estudios con animales se mostró previamente que el Δ-9-THC y otros cannabinoides tienen un efecto estimulante sobre el apetito y que aumentan la ingesta de alimentos. Se cree que el sistema endógeno de cannabinoides puede servir como regulador del comportamiento alimentario. El cannabinoide endógeno anandamida produce un aumento intenso del apetito en los ratones.[39] Por otra parte, es posible que los receptores CB1 en el hipotálamo participen en los aspectos de motivación o recompensa de la alimentación.[40]

Analgesia

La comprensión de los mecanismos de la analgesia inducida por los cannabinoides ha aumentado gracias al estudio de los receptores cannabinoides, los endocannabinoides, y los agonistas y antagonistas sintéticos. Los cannabinoides producen analgesia mediante mecanismos de acción supraespinales, espinales y periféricos, que actúan en vías de dolor ascendentes y descendentes.[41] El receptor CB1 se encuentra tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en las terminaciones de los nervios periféricos. De modo similar a los receptores de opioides, se encuentran concentraciones altas del receptor CB1 en las regiones del encéfalo que regulan el procesamiento nociceptivo.[42] Los receptores CB2, que se encuentra predominantemente en el tejido periférico, tienen concentraciones muy bajas en el SNC. Con la formulación de antagonistas de receptores específicos, se ha obtenido información adicional acerca de las funciones de los receptores y los cannabinoides endógenos en la modulación del dolor.[43,44]

Los cannabinoides también contribuyen a la modulación del dolor a través de un mecanismo antiinflamatorio; se describió un efecto CB2 de los cannabinoides que al actuar sobre los receptores de mastocitos atenúa la liberación de sustancias inflamatorias, como la histamina y la serotonina, y en los queratinocitos mejoran la liberación de analgésicos opioides.[45-47] En un estudio, se informó que la eficacia de los agonistas sintéticos de los receptores CB1 y CB2 fue comparable con la eficacia de la morfina en un modelo murino de dolor tumoral.[48]

Se ha observado que los cannabinoides previenen la neuropatía causada por la quimioterapia en modelos de animales expuestos a paclitaxel, vincristina o cisplatino.[49-51]

Ansiedad y sueño

Se piensa que el sistema endocannabinoide cumple una función esencial en la regulación del estado de ánimo y en la extinción de memorias aversivas. En los estudios con animales se observó que el CBD tiene propiedades ansiolíticas. En las ratas, se observó que estas propiedades ansiolíticas están mediadas por mecanismos desconocidos.[52] En múltiples modelos animales se han observado efectos ansiolíticos del CBD.[53,54]

El sistema de endocannabinoides también ha mostrado que tiene una función importante en la modulación del ciclo de sueño y vigilia de ratas.[55,56]

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